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隨著未來研發(fā)的進(jìn)步，器官芯片將是藥品臨床前研究最好的備選化合物評價(jià)模型，大大縮短現(xiàn)有藥物開發(fā)時(shí)間，提高篩選化合物的準(zhǔn)確度，降低研發(fā)成本。

眾所周知，新藥研發(fā)過程時(shí)間長，成本花費(fèi)巨大，且失敗率非常高。始于成百上千的可能對人類健康有積極影響的化合物，醫(yī)藥公司一般花費(fèi)十余年甚至更長時(shí)間耗資數(shù)十億美元進(jìn)行研發(fā)，才能夠從這些化合物中得到一兩種可進(jìn)入市場的藥物。

現(xiàn)有的常規(guī)新藥研發(fā)方法包括了體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)的全流程。其中，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)主要起到研究藥物機(jī)制、毒理和藥效的目的。然而，培養(yǎng)皿中的細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)并不能完全對化合物進(jìn)行預(yù)測，超過90%的藥物在真實(shí)的人體環(huán)境中呈現(xiàn)出差異化的機(jī)理、毒性和療效，導(dǎo)致了藥物后續(xù)開發(fā)的失敗和資金時(shí)間的浪費(fèi)。

今年6月，《Science》雜志刊登了由美國賓夕法尼亞大學(xué)的Sunghee Estelle Park、Andrei Georgescu和Dongeun Huh共同撰寫的綜述Organoids-on-a-chip(器官芯片)1。該項(xiàng)技術(shù)有望成為解決上述新藥研發(fā)痛點(diǎn)的最有利武器。甚至，相比于傳統(tǒng)的仿生學(xué)類器官技術(shù)，文章指出，器官芯片能夠更加精確控制局部環(huán)境，于體外模擬人體器官功能單元，在應(yīng)用前景上更加優(yōu)越。

傳統(tǒng)的類器官(Organoids)是一系列來源于多能干細(xì)胞的自組織微型三維細(xì)胞聚集體，可模擬人體內(nèi)同類器官的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)和功能特征，包括人體器官的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和疾病。1然而，在三維培養(yǎng)中所生長出的細(xì)胞具有隨機(jī)性1。這些細(xì)胞團(tuán)隨機(jī)組成不同的空間結(jié)構(gòu)，使其局部環(huán)境的精確控制變得十分困難。器官芯片則是解決這一問題的最好辦法。

器官芯片(Organs-on-a-chip)是仿生生物學(xué)和微加工技術(shù)的結(jié)合，利用微流控技術(shù)控制流體流動(dòng)，結(jié)合細(xì)胞與細(xì)胞相互作用、基質(zhì)特性以及生物化學(xué)和生物力學(xué)特性，在芯片上構(gòu)建三維的人體器官生理微系統(tǒng)2。器官芯片系統(tǒng)能夠?qū)⑽⒔M織/微器官的直徑控制在毫米甚至微米級別，并且增強(qiáng)其營養(yǎng)交換，防止微組織/微器官的核心細(xì)胞的死亡。簡單來說，器官芯片是一種用于體外模擬人體器官功能單元的微型細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)。

那么，器官芯片是如何將目標(biāo)器官的結(jié)構(gòu)和功能還原呢?Park博士在綜述中列舉了一項(xiàng)肺器官芯片的構(gòu)建。

簡單來說，要構(gòu)建肺器官芯片，首先需要從解剖學(xué)上去還原分析肺泡的結(jié)構(gòu)。通過還原發(fā)現(xiàn)，肺泡是由上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞組成的功能單元，中間由一個(gè)薄的間質(zhì)隔開(圖A)。為了在體外模擬肺泡的機(jī)構(gòu)，需將這兩個(gè)單元由三層構(gòu)成一個(gè)在生理上接近的模型，一層為上皮細(xì)胞與空氣相接觸，一層為內(nèi)皮細(xì)胞與培養(yǎng)液相接觸，中間由一個(gè)薄的間質(zhì)隔開(圖B)。在結(jié)構(gòu)學(xué)構(gòu)建后，為了模擬呼吸引起的機(jī)械活動(dòng)，細(xì)胞將通過向側(cè)腔施加真空的方法進(jìn)行周期性拉伸(圖C)1。該項(xiàng)肺器官芯片滿足了對肺模擬生化環(huán)境的構(gòu)造，實(shí)現(xiàn)了藥物與營養(yǎng)物質(zhì)在細(xì)胞間的擴(kuò)散，滿足了細(xì)胞間的養(yǎng)分供應(yīng)，模擬了因呼吸引起的肺部生理環(huán)境。因此，可用來進(jìn)行肺部疾病與藥物的研究與篩選。

除了單器官的模擬，器官芯片甚至能夠?qū)崿F(xiàn)多組織器官相互作用的模擬。在一項(xiàng)腸器官芯片系統(tǒng)中，肝臟、腸和胃類器官被培養(yǎng)1，通過微模式培養(yǎng)支架的制備及細(xì)胞生理生化梯度的引導(dǎo)，科學(xué)家探索藥物在不同類器官間的逐步擴(kuò)散。

器官芯片雖然是新興的領(lǐng)域，但其實(shí)它的研究歷史可追溯到2011年。當(dāng)年9月，作為更安全有效的藥物藥理毒理篩選技術(shù)，器官芯片得到了美國NIH、國防部與FDA總計(jì)1.4億美元的研發(fā)投入，因此其也在美國與歐洲最先興起。

2017年4月，美國FDA宣布和美國波士頓器官芯片公司Emulate合作測試肝臟芯片，探索其是否能代替動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。Emulate創(chuàng)始人來自于哈佛大學(xué)Wyss生物創(chuàng)新工程研究所，該研究所在全球率先研究器官芯片技術(shù)。Emulate的相關(guān)專利技術(shù)也得到了哈佛大學(xué)的技術(shù)授權(quán)。目前Emulate經(jīng)歷了三輪融資合計(jì)兩億美元，即將登陸納斯達(dá)克。

荷蘭Mimetas公司則是歐洲最具代表性的器官芯片研發(fā)制造商，其創(chuàng)始人Paul Vulto博士來自于荷蘭萊頓大學(xué)，公司已經(jīng)與多個(gè)全球top20的藥企合作，在器官芯片銷售數(shù)量方面處于行業(yè)領(lǐng)先地位。另外，經(jīng)歷兩輪融資后，Mimetas近期正在積極探索，以實(shí)現(xiàn)在中國市場的商業(yè)化。

此外，英國CN Bio Innovations公司、Nortis公司、Xona公司和德國TissUse公司等全球器官芯片研發(fā)生產(chǎn)商也在從腎臟芯片、血腦屏障芯片、腫瘤芯片，甚至多器官串聯(lián)芯片等多角度開發(fā)器官芯片領(lǐng)域。隨著未來研發(fā)的進(jìn)步，器官芯片將是藥品臨床前研究最好的備選化合物評價(jià)模型，大大縮短現(xiàn)有藥物開發(fā)時(shí)間，提高篩選化合物的準(zhǔn)確度，降低研發(fā)成本。器官芯片的發(fā)展將在一定程度上取代傳統(tǒng)體外細(xì)胞學(xué)和動(dòng)物活體實(shí)驗(yàn)的市場，該替代趨勢也被FDA與Emulate的一系列合作及支持所驗(yàn)證，這將是一個(gè)百億美元級別的市場。

我國器官芯片團(tuán)隊(duì)基本集中在高校和研究所，尚處于早期商業(yè)化階段。

參考文獻(xiàn)：

1. Park et al., Organoids-on-a-chip. Science 364, 960–965 (2019) 7, June 2019.

2. Fang Yu, Walter Hunziker, and Deepak Choudhury. Engineering Microfluidic Organoid-on-a-Chip Platforms. Micromachines 2019, 10, 165; doi:10.3390/mi10030165.