人工智能(artificial intelligence, AI)方法有潛力影響癌癥療法的多個(gè)方面，包括藥物的發(fā)現(xiàn)、臨床開(kāi)發(fā)，以及最終的臨床應(yīng)用，從機(jī)器學(xué)習(xí)到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的AI平臺(tái)能夠加速藥物發(fā)現(xiàn)，捕捉生物標(biāo)記物使患者與臨床試驗(yàn)準(zhǔn)確匹配，還可以?xún)H適用單個(gè)患者的數(shù)據(jù)真正地個(gè)性化癌癥療法。這些進(jìn)展表明，人工智能改變實(shí)踐的癌癥治療可能即將實(shí)現(xiàn)。

AI多方面改善腫瘤療法

人工智能(artificial intelligence, AI)方法有潛力影響癌癥療法的多個(gè)方面，包括藥物的發(fā)現(xiàn)、臨床開(kāi)發(fā)，以及最終的臨床應(yīng)用(圖表1)。目前，這些過(guò)程既昂貴又耗時(shí)漫長(zhǎng)(平均約20億美元，10年)，而且因?yàn)槌Ｒ?guī)有限樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的局限性，對(duì)更廣泛患者的治療結(jié)果常有偏差。從機(jī)器學(xué)習(xí)到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的AI平臺(tái)能夠加速藥物發(fā)現(xiàn)，捕捉生物標(biāo)記物使患者與臨床試驗(yàn)準(zhǔn)確匹配，還可以?xún)H適用單個(gè)患者的數(shù)據(jù)真正地個(gè)性化癌癥療法。這些進(jìn)展表明，人工智能改變實(shí)踐的癌癥治療可能即將實(shí)現(xiàn)。

圖表1. AI改善癌癥療法的多個(gè)方面

來(lái)源：《Science》，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

AI輔助大規(guī)模篩選試驗(yàn)

AI在加速藥物發(fā)現(xiàn)方面已經(jīng)取得進(jìn)展，并且已經(jīng)成功使用基因組學(xué)和化學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)藥物行為，而不是大規(guī)模的篩選試驗(yàn)(比如高通量篩選，HTS)，這可能會(huì)加速藥物重定位(即老藥新用)。強(qiáng)化學(xué)習(xí)，即使用獎(jiǎng)懲來(lái)訓(xùn)練算法以獲得預(yù)期的藥物結(jié)構(gòu)。Insilico Medicine、藥明康德、以及多倫多大學(xué)的科學(xué)家們僅用21天就成功設(shè)計(jì)了一個(gè)新化合物，而傳統(tǒng)時(shí)間線則為1年。隨后觀察到的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)特性提示藥物暴露和療效閾值均能達(dá)到，支持深入評(píng)估先導(dǎo)化合物。(圖表2) 在該研究中，生成式張量強(qiáng)化學(xué)習(xí)(GENTRL)平臺(tái)使用靶向酪氨酸激酶DDR1(盤(pán)狀結(jié)構(gòu)域受體1)的化學(xué)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)集進(jìn)行訓(xùn)練，該靶點(diǎn)涉及多種癌癥的進(jìn)展。計(jì)算機(jī)模擬預(yù)測(cè)先導(dǎo)化合物和受體結(jié)合，目的為最小化靶向其他酪氨酸激酶并增強(qiáng)DDR1靶向性。雖然還需要額外的化合物優(yōu)化，但這是邁向AI加速癌癥藥物發(fā)現(xiàn)的重要一步。

圖表2. GENTRL模型設(shè)計(jì)，工作流和小分子苗頭化合物

a. GENTRL分子設(shè)計(jì)總的工作流與時(shí)間線;b. 已知的DDR1激酶抑制劑與生成的代表性結(jié)構(gòu);c. 生成的對(duì)人類(lèi)DDR1激酶抑制劑活性最強(qiáng)的化合物

來(lái)源：A. Zhavoronkov et al., Nat. Biotechnol. 37. 1038(2019);中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

AI增強(qiáng)組合療法的發(fā)現(xiàn)

AI增強(qiáng)藥物發(fā)現(xiàn)代表了過(guò)程管線中需要優(yōu)化癌癥療法的一個(gè)階段。在傳統(tǒng)的藥物開(kāi)發(fā)中，已批準(zhǔn)藥物和在研化合物經(jīng)常在臨床前和臨床中聯(lián)合遞送以針對(duì)多個(gè)藥物靶點(diǎn)，改善治療效果。隨后的劑量遞增臨床研究識(shí)別達(dá)到藥物協(xié)同作用的劑量，即藥物組合比單用效果更佳。不幸的是，如脫靶效應(yīng)之類(lèi)的問(wèn)題會(huì)因不可預(yù)見(jiàn)的毒性而排除藥物批準(zhǔn)。此外，設(shè)計(jì)良好的化合物在非最優(yōu)劑量下給藥可能會(huì)限制效果。因此，優(yōu)化后的組合療法設(shè)計(jì)同時(shí)識(shí)別用于組合的最佳藥物、針對(duì)正確靶點(diǎn)的最佳劑量，同時(shí)最小化毒性。對(duì)于每個(gè)藥物測(cè)試在多個(gè)劑量下所有可能的藥物組合是幾乎不可能的。然而，AI能夠通過(guò)大幅度減少解析藥物和劑量參數(shù)所需的試驗(yàn)數(shù)量克服這個(gè)挑戰(zhàn)，從而優(yōu)化組合療法開(kāi)發(fā)。

達(dá)到藥物協(xié)同作用是設(shè)計(jì)組合療法改善效果的傳統(tǒng)研究方式的關(guān)鍵目標(biāo)。然而，患者對(duì)于組合療法的反應(yīng)是高度差異的。計(jì)算模型顯示有效的組合療法可不需藥物加和性或協(xié)同作用即可實(shí)現(xiàn)，獨(dú)立作用具有良好療效的藥物的組合可以比協(xié)同作用驅(qū)動(dòng)的組合更能改善治療結(jié)果。使用來(lái)自招募大量不同癌種患者的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)建模并預(yù)測(cè)藥物敏感性，證明最大化獨(dú)立藥物效果是治療反應(yīng)的主要決定因素。

AI將在設(shè)計(jì)不依賴(lài)基于協(xié)同作用建模的藥物組合，或者預(yù)測(cè)不同藥物靶點(diǎn)和通路的協(xié)同作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這可能會(huì)顯著增加可用于治療的藥物池，并且識(shí)別表現(xiàn)優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療的未預(yù)料到的藥物組合。當(dāng)每個(gè)候選藥物的劑量也被考慮時(shí)，可能的藥物和劑量組合對(duì)于全面驗(yàn)證過(guò)于寬泛了。然而，AI能迅速解決大量藥物和劑量參數(shù)空間。例如，二次表型優(yōu)化平臺(tái)(QPOP)使用拋物線代表的二次關(guān)系來(lái)直觀地關(guān)聯(lián)一組輸入(如藥物和劑量)與優(yōu)化的輸出(如最小毒性的臨床前腫瘤減小)。這種關(guān)聯(lián)顯著地減少識(shí)別優(yōu)化組合療法設(shè)計(jì)的藥物和劑量所需要的試驗(yàn)和數(shù)據(jù)數(shù)量。此外，QPOP對(duì)于疾病機(jī)理、藥物靶點(diǎn)和藥物協(xié)同作用是不可知的。

QPOP平臺(tái)評(píng)價(jià)了治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)的14種化療藥物和組合療法。結(jié)論的藥物組合是出乎意料且不自然地被QPOP識(shí)別的地西他濱和絲裂霉素C組合，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的藥物組合相比顯著改善了多發(fā)性小鼠骨髓瘤模型的結(jié)果。重要的是，不論地西他濱還是絲裂霉素C單藥療法都不能獨(dú)自介導(dǎo)效果，但是它們的共同給藥優(yōu)化地且協(xié)同地減少了腫瘤負(fù)荷。擴(kuò)大QPOP用于建立靶向療法和免疫療法的組合將會(huì)是邁向超越化療的治療策略的重要下一步。

AI用于適應(yīng)性療法

當(dāng)腫瘤藥物進(jìn)入臨床驗(yàn)證，它們的監(jiān)管批準(zhǔn)率被報(bào)道低至3.4%。在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的新近進(jìn)步是使用生物標(biāo)記物，如基因組改變，因?yàn)樗鼈冇袧摿ψ鳛橹委煼磻?yīng)預(yù)測(cè)指標(biāo)，來(lái)對(duì)患者招募分層。在研究招募中包含生物標(biāo)記物相比傳統(tǒng)分層信息，如病理或?qū)ο惹爸委煹姆磻?yīng)，已改善了患者結(jié)果。結(jié)合患者生物標(biāo)記物數(shù)據(jù)和電子健康檔案(EHRs)用于AI分析也許可以進(jìn)一步影響試驗(yàn)結(jié)果。在SYNERGY-AI研究(NCT03452774)中，實(shí)驗(yàn)醫(yī)生隊(duì)伍能提供遠(yuǎn)程治療指導(dǎo)和診斷輸入的虛擬腫瘤板，以及EHRs可將腫瘤患者與適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)配對(duì)。EHRs勾勒的多個(gè)疾病因素將與無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)關(guān)聯(lián)來(lái)評(píng)估試驗(yàn)匹配平臺(tái)的效果。雖然多種類(lèi)型的數(shù)據(jù)可能對(duì)分層有用，AI最終將需要人群規(guī)模和個(gè)體化數(shù)據(jù)來(lái)確?；颊邔?duì)于所接受的療法，包括AI設(shè)計(jì)的療法，有較高的響應(yīng)可能性。

AI對(duì)于癌癥療法怎樣給藥也起到關(guān)鍵性作用。最大耐受劑量(MTD)可消滅對(duì)藥物敏感的腫瘤細(xì)胞，但是耐藥細(xì)胞最終會(huì)導(dǎo)致治療失敗。針對(duì)這個(gè)挑戰(zhàn)探索了博弈論，用劑量減少算法與腫瘤競(jìng)爭(zhēng)，以防止耐藥細(xì)胞數(shù)量超出藥物敏感細(xì)胞。這被稱(chēng)為適應(yīng)性療法(adaptive therapy)，并且通過(guò)維持腫瘤中敏感細(xì)胞的閾值以對(duì)抗耐藥細(xì)胞的增殖，可能會(huì)延長(zhǎng)治療效果。適應(yīng)性療法近期被用來(lái)修改用于治療小鼠乳腺癌模型的紫杉醇劑量。在觀察到腫瘤尺寸減小后，一種適應(yīng)性療法算法(AT-1)反復(fù)減少紫杉醇劑量。AT-1被與一種在觀察到腫瘤減小后停止給藥的固定劑量算法(AT-2)和高劑量標(biāo)準(zhǔn)療法相比較。與AT-2和標(biāo)準(zhǔn)療法相比，AT-1算法改善了腫瘤控制和生存，證明博弈論驅(qū)動(dòng)劑量相比已建立的高劑量療法能夠改善治療結(jié)構(gòu)(圖表3)。

圖表3. 應(yīng)用于MCF7臨床前模型的不同治療的MRI(核磁共振影像)體積數(shù)據(jù)

ST：標(biāo)準(zhǔn)療法(紫杉醇，20mg/kg，腹腔內(nèi)，每周2次，共2.5周);AT：由算法決定的不同劑量;Ctrl：對(duì)照組。

數(shù)據(jù)：P. M. Enriquez-Navas et al., Sci. Transl. Med. 8. 327ra24(2016)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

適應(yīng)性療法(圖表4)被轉(zhuǎn)化用于一項(xiàng)針對(duì)接受阿比特龍激素療法的前列腺癌患者的預(yù)備試驗(yàn)。適應(yīng)性療法隊(duì)列平均接受47%標(biāo)準(zhǔn)阿比特龍劑量，還有3名患者接受低于25%傳統(tǒng)劑量。在報(bào)告的時(shí)間，11名適應(yīng)性療法參與者中有1名出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。這指示在這個(gè)隊(duì)列中，使用生物標(biāo)記物前列腺特異性抗原(PSA)和放射性成像估計(jì)中位進(jìn)展時(shí)間不少于27個(gè)月，優(yōu)于使用連續(xù)阿比特龍療法的11.1個(gè)月(PSA)和16.5個(gè)月(放射影像)。為最大化這個(gè)平臺(tái)的獲益，將可能需要使用根據(jù)每位患者對(duì)療法的反應(yīng)的個(gè)性化適應(yīng)性療法，而不是基于人群的劑量調(diào)整規(guī)則。

圖表4. 適應(yīng)性療法中設(shè)計(jì)的進(jìn)化動(dòng)力學(xué)示意

來(lái)源：J. Zhang et al., Nat. Commun. 8. 1816(2017)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

AI用于個(gè)性化療法

為進(jìn)一步個(gè)性化用AI給藥的患者特異組合療法，一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)衍生平臺(tái)CURATE.AI利用二階代數(shù)算法，動(dòng)態(tài)關(guān)聯(lián)最佳腫瘤減小的劑量和在任何治療時(shí)間點(diǎn)的安全性，僅使用單個(gè)患者的數(shù)據(jù)即可調(diào)整多藥劑量。在一名接受恩雜魯胺激素療法和一款在研含溴域和額外終端域(BET)抑制劑的患者中，諸如醫(yī)生指導(dǎo)劑量變化和相應(yīng)的PSA量的數(shù)據(jù)被用于推薦減少50%的BET抑制劑劑量來(lái)增加療效。隨后兩種藥的動(dòng)態(tài)劑量產(chǎn)生了持久的響應(yīng)，并經(jīng)CT影像確認(rèn)停止了腫瘤進(jìn)展。該研究成功地使用AI來(lái)調(diào)整經(jīng)驗(yàn)療法劑量，證明與固定和高劑量化療相比，劑量指導(dǎo)不需要大數(shù)據(jù)和復(fù)雜的基因組信息，即顯著增強(qiáng)了治療效果。未來(lái)研究將需要評(píng)估這個(gè)平臺(tái)是否能夠用額外種類(lèi)的疾病標(biāo)記物來(lái)實(shí)施。而且，因?yàn)檫@個(gè)平臺(tái)的個(gè)體化性質(zhì)，還需要在較大的患者隊(duì)列中進(jìn)一步評(píng)估。因此，該平臺(tái)正在一項(xiàng)涉及大量血液惡性腫瘤患者的臨床試驗(yàn)中測(cè)試(NCT03759093)。

圖表5. 人工智能平臺(tái)CURATE.AI指導(dǎo)劑量示意

來(lái)源：A. J. Pantuck et al., Adv. Ther. 1. 1800104 (2018);中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

結(jié)語(yǔ)

AI代表了通向下一個(gè)癌癥療法前沿的途徑，將超量的不同類(lèi)型的數(shù)據(jù)整合成可操作的治療。其部署的障礙之一是其在癌癥治療工作流程的狹窄段的孤立使用。例如，AI優(yōu)化的化合物與其他療法非最優(yōu)組合或劑量不對(duì)不太可能實(shí)質(zhì)性地改善患者結(jié)果?？朔[瘤的挑戰(zhàn)將要求在發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和使用全流程無(wú)縫實(shí)施AI。潛在的下游應(yīng)用包括通過(guò)整合多種治療策略的定制方案，增加個(gè)性化護(hù)理的解決。例如，維持穩(wěn)定的腫瘤尺寸控制的AI優(yōu)化放療劑量，能潛在地與其他AI驅(qū)動(dòng)的藥物應(yīng)用相結(jié)合。最終，將AI全面適用到臨床腫瘤實(shí)踐可以改善藥物可及性并減少健康護(hù)理成本。隨著AI不斷被驗(yàn)證和廣泛實(shí)踐的路徑被確定，它重定義癌癥療法臨床標(biāo)準(zhǔn)的潛力正在變得愈加明顯。AI加持下的癌癥療法，將如虎添翼，使人類(lèi)走上徹底征服癌癥的快車(chē)道，將來(lái)“癌癥=感冒”不是夢(mèng)!