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概述

前沿技術(shù)迅速發(fā)展，取得突破性進(jìn)展。以腺相關(guān)病毒（AAV）為載體的基因治療和siRNA藥物都有第二個(gè)藥物獲批上市，標(biāo)志著技術(shù)的成熟應(yīng)用。CRISPR和iPSC等技術(shù)在2019年取得重大突破，向臨床應(yīng)用邁出了重要的一步。

新興技術(shù)嶄露頭角，著眼治療新疾病。囊性纖維化藥物的上市，象征著人類又攻克了一種絕癥。亨廷頓舞蹈癥新治療技術(shù)和死亡大腦的恢復(fù)為治療目前醫(yī)學(xué)仍然束手無(wú)策的疾病帶來(lái)了新的曙光。

CRISPR基因編輯

CRISPR是非常有潛力的前沿?zé)狳c(diǎn)技術(shù)，其本身可以作為治療方式，也可用于細(xì)胞治療、藥物篩選。2019年，CRISPR領(lǐng)域產(chǎn)生了數(shù)個(gè)突破性進(jìn)展。

David Liu教授于2016年開(kāi)發(fā)的基于CRISPR技術(shù)的單堿基編輯器（ABE）是該領(lǐng)域的革命性技術(shù)，該技術(shù)能在不依賴DNA雙鏈斷裂的情況下，實(shí)現(xiàn)對(duì)單個(gè)堿基的定向修改，降低潛在風(fēng)險(xiǎn)。然而，2019年3月，多篇論文報(bào)道單堿基編輯會(huì)由于脫靶誘導(dǎo)大量基因突變。

2019年10月，David Liu團(tuán)隊(duì)公布了一種先導(dǎo)編輯（Prime editing）技術(shù)，通過(guò)一系列ABE蛋白突變體，最大限度地減少了該技術(shù)的脫靶效應(yīng)。該技術(shù)突破使CRISPR到臨床應(yīng)用邁進(jìn)了一大步，大大擴(kuò)展了基因組編輯的范圍和能力，原則上可以糾正約89％的已知致病性人類遺傳變異。

2019年11月，在美國(guó)進(jìn)行的首個(gè)CRISPR療法臨床試驗(yàn)公布陽(yáng)性數(shù)據(jù)。CRISPRTherapeutics和VertexPharmaceuticals的CRISPR/Cas9基因編輯療法CTX001，在1/2期臨床試驗(yàn)中取得積極中期數(shù)據(jù)。一名輸血依賴性β地中海貧血癥（TDT）患者和一名嚴(yán)重鐮狀細(xì)胞貧血癥（SCD）患者在接受治療后，均達(dá)到停止依賴輸血的效果。CTX001通過(guò)CRISPR技術(shù)，增加從患者體內(nèi)獲取的造血干細(xì)胞表達(dá)胎兒血紅蛋白（HbF）的能力，然后將經(jīng)過(guò)改造的造血干細(xì)胞注回患者體內(nèi)，彌補(bǔ)患者成人血紅蛋白的功能缺陷，從而緩解患者癥狀。

北大鄧宏魁教授致力于利用CRISPR技術(shù)清除HIV，研究團(tuán)隊(duì)為感染HIV的一例急性淋巴細(xì)胞白血病患者選擇了一名HLA匹配的干細(xì)胞移植供者，隨后用CRISPR/Cas9技術(shù)對(duì)供者干細(xì)胞進(jìn)行了基因組編輯，敲除CCR5，之后輸入感染HIV的受者體內(nèi)。相關(guān)結(jié)果2019年6月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

以AAV病毒為載體的基因治療

2019年5月，治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的基因療法Zolgensma上市，該療法以AAV為載體，是FDA批準(zhǔn)的第二款病毒載體基因療法。第一款病毒載體基因療法Luxturna于2017年獲批，代表該療法具有實(shí)用價(jià)值，第二款同類療法的獲批則意味著該療法走向成熟。Zolgensma也是第一款全身性遞送的腺相關(guān)病毒（AAV）載體基因療法，標(biāo)志著基于AAV載體的基因療法技術(shù)在安全性、耐受性和特異性上新的突破。Biomarin的以AAV為載體的治療血友病的基因療法已向歐洲藥品管理局（EMA），有望于明年上市，造福廣大血友病患者。屆時(shí)，該療法將實(shí)現(xiàn)從針對(duì)小眾疾病到大適應(yīng)癥的突破。

siRNA（小干擾RNA）

2019年11月，繼去年首個(gè)siRNA藥物ONPATTRO（patisiran）上市，Alnylam的siRNA藥物Givlaari（givosiran）獲批上市，用于成人急性肝卟啉癥（AHP）的治療。此前，Givlaari獲EMA和FDA孤兒藥認(rèn)定、EMA快速審批程序資格、FDA突破療法，是治療AHP的全球首款批準(zhǔn)藥物。

首個(gè)siRNA藥物ONPATTRO，治療hATTR淀粉樣變性，療效優(yōu)于反義核苷酸藥物Tegsedi。Givlaari是第二款獲批的siRNA藥物，首次使用了基于GalNAc修飾的siRNA療法制造技術(shù)，標(biāo)志著siRNA療法成為反義核苷酸之后核酸藥物領(lǐng)域的又一成熟技術(shù)。Alnylam的另一款siRNA藥物inclisiran已公布治療家族性高膽固醇血癥（HeFH）的臨床III期陽(yáng)性數(shù)據(jù)，有望明年獲批上市。

iPSC（誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）

自山中伸彌發(fā)明iPSC技術(shù)并獲得諾貝爾獎(jiǎng)以來(lái)，iPSC一直是細(xì)胞治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)，該技術(shù)解除了細(xì)胞來(lái)源的限制，有巨大的潛能。日本仍然在iPSC領(lǐng)域引領(lǐng)前沿，已將iPSC應(yīng)用于黃斑變性、脊髓損傷、帕金森病、角膜疾病等適應(yīng)癥的臨床治療。2019年9月，日本科研團(tuán)隊(duì)將iPSC制成角膜，移植到視力衰退的女性中，另外還有一種iPSC細(xì)胞被批準(zhǔn)作為脊髓損傷的療法。

2019年12月，美國(guó)國(guó)立眼科研究所（NEI）宣布正在開(kāi)展一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，測(cè)試基于自體iPSC的一種新型療法治療地理萎縮（geographic atrophy）的安全性，地理萎縮是干性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）中惡化程度較高的一種。該試驗(yàn)是美國(guó)首例使用患者來(lái)源的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）替代組織的臨床試驗(yàn)。

2019年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了iPSC來(lái)源的CAR-NK療法用于臨床試驗(yàn)。該療法是Fate Therapeutics公司的細(xì)胞治療產(chǎn)品，靶向多種腫瘤相關(guān)抗原。由iPSC制成的CAR-NK可能成為通用型療法，其應(yīng)用是iPSC與免疫細(xì)胞治療結(jié)合的重大突破。

免疫細(xì)胞治療

2019年，以CAR-T為首的免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域依舊火熱，涌現(xiàn)了不少突破性進(jìn)展。倫敦大學(xué)學(xué)院的開(kāi)發(fā)了與CD19低親和力的CAT CAR-T療法，不容易過(guò)度激活人體內(nèi)的免疫細(xì)胞，但卻能夠讓T細(xì)胞的攻擊力更強(qiáng)。臨床數(shù)據(jù)表明CAT CAR-T與傳統(tǒng)的CAR-T相比，細(xì)胞擴(kuò)增增強(qiáng)，毒性更低，且沒(méi)有嚴(yán)重的CRS。

2019年9月，來(lái)自中美多家機(jī)構(gòu)的研究人員公開(kāi)了首個(gè)靶向癌細(xì)胞上表達(dá)的B細(xì)胞活化因子受體（BAFF-R）的CAR-T細(xì)胞，根除了動(dòng)物模型中對(duì)CD19靶向療法產(chǎn)生抵抗性的人白血病細(xì)胞和淋巴瘤細(xì)胞。這種新療法將于明年在臨床試驗(yàn)中用于治療在接受CD19免疫療法治療后出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)的患者，并有可能用作一線的CAR-T細(xì)胞免疫療法。

近兩年，免疫細(xì)胞治療針對(duì)實(shí)體瘤的研究比例逐漸升高，2019年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在活躍的臨床前細(xì)胞療法中，有242個(gè)是專門為實(shí)體瘤設(shè)計(jì)的，有172個(gè)是針對(duì)血液瘤的，這說(shuō)明細(xì)胞療法正在逐漸將目標(biāo)轉(zhuǎn)向?qū)嶓w瘤。在實(shí)體瘤方面，研究人員設(shè)計(jì)出了一種利用疫苗增強(qiáng)CAR-T實(shí)體瘤療效的方法，這種疫苗能顯著增加抗腫瘤T細(xì)胞的數(shù)量，并使這些細(xì)胞有力地侵入實(shí)體瘤。小鼠研究顯示，CAR-T療法聯(lián)合“強(qiáng)化疫苗”可完全清除60%動(dòng)物體內(nèi)的實(shí)體腫瘤，而單獨(dú)使用CAR-T療法幾乎沒(méi)有任何抗癌效果。

TIL療法也是對(duì)抗實(shí)體瘤的生力軍，在今年取得良好進(jìn)展。Iovance公司的TIL療法lifileucil和LN-145在2019年ASCO年會(huì)上公布了臨床數(shù)據(jù)，分別在治療黑色素瘤和宮頸癌患者的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出優(yōu)異的療效。

Lifileucil在接受過(guò)多種療法治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，達(dá)到38%的客觀緩解率和80%的疾病控制率。LN-145療法在治療宮頸癌患者時(shí)達(dá)到44%的緩解率和11%的完全緩解率，獲得了FDA授予的突破性療法認(rèn)定。該公司計(jì)劃在2020年遞交lifileucil和LN-145的生物制劑許可申請(qǐng)（BLA）。

干細(xì)胞療法治愈HIV

2019年3月，一名患者的白細(xì)胞通過(guò)干細(xì)胞移植被替換為具有HIV抵抗力的白細(xì)胞，隨后該患者體內(nèi)的HIV被清除。早在2009年就有報(bào)道，一名白血病患者在骨髓移植后，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的HIV被清除，即著名的“柏林患者”。這是在英國(guó)的第二例HIV陽(yáng)性患者，由于霍奇金氏淋巴瘤的診斷，在接受干細(xì)胞移植后血液瘤緩解，并發(fā)現(xiàn)HIV被清除。

類似于“柏林患者”案，此次移植的供體細(xì)胞也帶有CCR5突變。案例表明，“柏林患者”并不是一個(gè)孤立的案例，它為數(shù)百萬(wàn)艾滋病毒患者帶來(lái)了希望。HIV的治愈方法可能很快就會(huì)出現(xiàn)，并且可能只需要移植帶有CCR5突變攜帶細(xì)胞的移植物即可。

囊性纖維化藥物

2019年10月，創(chuàng)新療法Trikafta（elexacaftor/tezacaftor和ivacaftor）獲FDA批準(zhǔn)上市，可以治療90%囊性纖維化患者。這一組合療法被列入《科學(xué)》雜志2019年重磅科學(xué)新聞“年度突破”候選名單。

囊性纖維化（cysticfibrosis）是一種罕見(jiàn)的、縮短壽命的遺傳性疾病，該病會(huì)使患者肺部等器官積聚異常粘稠的粘液，引起慢性肺部感染和進(jìn)行性肺損傷，并最終導(dǎo)致死亡。囊性纖維化長(zhǎng)期無(wú)特效藥物，曾被視為絕癥。2012年，首個(gè)治療囊性纖維化的藥物Kalydeco（ivacaftor）上市，但只有大約4%的患者獲益。Trikafta三聯(lián)療法的獲批使囊性纖維化的治愈率達(dá)到90%，象征著又一絕癥被人類攻克。

Siglectin-15抗體

Siglectin-15是繼PD-1/PD-L1后又一重磅免疫檢查點(diǎn)分子，由PD-1抗體發(fā)現(xiàn)者之一陳列平教授鑒定與開(kāi)發(fā)，并成立了Nextcure公司開(kāi)展相關(guān)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化。

2019年11月，Siglec-15單抗NC318的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果更新：NC318在10例可評(píng)估PD-1耐藥非小細(xì)胞肺癌患者中ORR為20%（2/10），其中包含1例CR，1例PR，并且安全性良好。由于該利好結(jié)果，Nextcure公司股票大漲248%。

由于Siglec-15和PD-L1的表達(dá)是互斥的，預(yù)示著Siglec-15抗體有可能在PD-1/PD-L1抗體治療無(wú)響應(yīng)的患者身上有效，能夠彌補(bǔ)PD-1/PD-L1療法的不足，因此醫(yī)藥行業(yè)對(duì)于NC318成為下一個(gè)PD-1寄予厚望。而NC318單藥治療數(shù)據(jù)極為可觀，患者耐受性也十分良好。結(jié)果基本和免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物PD-1單抗早期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)接近。

“小分子膠水”治療亨廷頓舞蹈癥

2019年10月，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院魯伯塤與丁澦課題組和復(fù)旦大學(xué)信息科學(xué)與工程學(xué)院光科學(xué)與工程系費(fèi)義艷課題組等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)通力合作，開(kāi)創(chuàng)性地提出基于自噬小體綁定化合物（ATTEC）的藥物研發(fā)原創(chuàng)概念，并巧妙地通過(guò)基于化合物芯片和前沿光學(xué)方法的篩選，發(fā)現(xiàn)了特異性降低亨廷頓病致病蛋白的小分子化合物。研究團(tuán)隊(duì)將該化合物稱之為“小分子膠水”，能夠直瞄靶心，牢牢地將自噬相關(guān)蛋白LC3及亨廷頓（HTT）蛋白黏在一起，進(jìn)而將HTT蛋白包裹進(jìn)入自噬小體進(jìn)行降解。同時(shí)，該“小分子膠水”只靶向突變的HTT蛋白，并不黏附野生型HTT蛋白，使其得以安然無(wú)恙。

亨廷頓舞蹈癥的分子機(jī)理還不十分明確，尚缺少特效治療藥物，該技術(shù)創(chuàng)新為亨廷頓病的臨床治療帶來(lái)新的曙光。

人工系統(tǒng)恢復(fù)死亡數(shù)小時(shí)后的豬腦

2019年4月，耶魯大學(xué)科學(xué)家研究報(bào)道，將分離的豬大腦在死亡數(shù)小時(shí)后，連接到BrainEx系統(tǒng)，該系統(tǒng)可在正常體溫下（37℃）模擬脈動(dòng)血流，將含氧人工物質(zhì)灌注豬腦。灌注成功地恢復(fù)腦組織中的循環(huán)，也導(dǎo)致了神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的保存，包括海馬區(qū)細(xì)胞的保存。

令人驚訝的是，與BrainEx的連接還有助于恢復(fù)神經(jīng)元的電活動(dòng)和炎癥反應(yīng)。此外，神經(jīng)元還能夠利用氧氣并代謝葡萄糖。但是，灌注并不能恢復(fù)意識(shí)或知覺(jué)等較復(fù)雜的神經(jīng)元功能，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)全腦活動(dòng)與功能。然而，這項(xiàng)研究確實(shí)提升了人類對(duì)大腦科學(xué)的認(rèn)知，挑戰(zhàn)了我們關(guān)于死亡意義及其與復(fù)雜腦功能的關(guān)系的認(rèn)識(shí)，也為相關(guān)研究提出了新的倫理需求。此外，本研究提出了一種重要的技術(shù)工具，為大腦功能的恢復(fù)提供了技術(shù)可能性。